В период правления первого Праведного халифа Абу Бакра, Амр успешно воевал с вероотступниками, а затем пошел на войну с Византией. Там он участвовал в сражениях на сирийском направлении и отличился в битвах при Ярмуке, взятии Дамаска и Аджнадейна, принял участие в завоевании Палестины. Здесь проявился полководческий талант Амра, который полностью реализовался при завоевании мусульманами Египта. Инициатором этого военного похода на Египет был именно Амр ибн аль-Ас, который попросил об этом халифа Омара. Халиф, после некоторого колебания, согласился дать разрешение на этот поход. Он отправил к нему на помощь войска под командованием Зубайра ибн Аввама. Получив подкрепление, Амр перешел в наступление и сумел сломить сопротивление византийского наместника Египта Мукавкаса. В скором времени весь Египет, и даже часть Северной Африки, оказалась под контролем армии Халифата.
После этих успехов, халиф Омар назначил Амра наместником Египта. Однако в период правления халифа Османа, об Амре стали поступать жалобы и он был смещен с этой должности в связи с нарушениями в налоговой сфере. После этого он временно отдалился от политики. Несмотря на свою обиду, он не выступил против Османа когда в Халифате начался период потрясений (фитна). В этот момент он находился в Палестине.
После прихода к власти халифа Али, Амр снова занялся политической деятельностью. Он поддержал правителя Сирии Муавию ибн Абу Суфьяна и стал командовать его армией. Имеются сообщения о том, что он это сделал потому, что ему было обещана власть над Египтом. Когда Али послал своего представителя в Сирию, Муавия и Амр отказались признать власть халифа, обвинив его в укрывательстве убийц Османа.