Доминик выполнил поручение кастильского короля и отправился в Рим, к папе Иннокентию. Он просил папу дозволить ему вступить в борьбу с еретиками на юге Франции. Папа, видя искренний порыв молодого проповедника, отправил его в Тулузу. Простые люди Тулузы очень скоро полюбили этого скромного, доброго проповедника. Главные еретики, озлобленные тем, что им не удается одолеть Доминика в открытых диспутах, дважды пытались убить его, но всякий раз, встретив его кроткий взгляд, опускали оружие.
Однажды к святому Доминику пришли девять богатых женщин, уклонившихся в ересь. «Мы слышали твои проповеди, Доминик, — сказала старшая, — и поняли, что твоими устами говорит Господь. Но если мы вернемся домой и отречемся от ереси, нас смогут убить».
Доминик спрятал женщин, а сам отправился к епископу Тулузы. Тот с готовностью выделил участок земли под строительство женского монастыря. Возводился он наспех, даже стены были глинобитными. Но все великое начинается с малого. Эта первая женская община стала родоначальницей могучего ордена доминиканцев. Уже вскоре возле женского монастыря возник мужской — туда стекались люди, осознавшие свое заблуждение. Так появилась община братьев-проповедников, получившая впоследствии название Доминиканского ордена. Папа отдал ордену Доминика римскую церковь святого Сикста, затем передал доминиканцам крупный монастырь в Риме. Но святой Доминик понимал, что евангельская проповедь особенно важна в университетах Европы. Так возникло братство доминиканцев в Парижском университете, затем — в университете Болоньи.
Многолетние труды подорвали телесное здоровье святого Доминика. Он скоропостижно скончался в своем монастыре в Болонье, где и был погребен. Перед самой смертью Доминик, как когда-то в детстве, попросил положить его на голый пол. Это случилось в 1221 году, когда святому Доминику едва исполнилось 50 лет.