Григорий Нисский согласился стать епископом крайне неохотно: «По принуждению своего брата Василия», — как отмечает он в одном из писем. Во времена арианских споров, которые захлестнули всю империю, Василий Великий понимал, что только с помощь надежных в вере и образованных епископов можно активно противостоять ереси. Григорий же был посредственным администратором, в нем не было и намека на житейскую практичность, порой он просто бывал неуклюж, но зато веры держался твердо, а ученость его была признана повсюду. Несмотря на свое нежелание принять сан, он в конечном итоге стал ревностным епископом, преданным пастве, которая его высоко чтила. Он умел говорить просто и без обид. Его проповеди представляют собой образец такта, дружелюбия и назидания, приспособленного к народному слуху.
Вступив в борьбу с арианами, Григорию пришлось претерпеть от них. Три года он провел в изгнании и только со смертью императора-арианина вернулся к своей пастве и был встречен с ликованием.
В 381 году святитель Григорий стал участником Второго Вселенского Собора. Ему было поручено открыть Собор вступительной речью. На Соборе император назначил Григория одним из блюстителей православного вероучения в империи. Его имя было включено в список епископов, общение с которыми обязательно для всех православных. Нисский епископ возглавил несколько миссий, побывал в Аравии и Иерусалиме. Однако доверие императора и отцов Собора, не сделало Григория ни более дипломатичным, ни менее суровым. По натуре святитель Нисский был замкнут, скрытен и сдержан. Обычно он не выдает своих чувств, но иной раз они прорываются. Столь умеренный в речах, в письмах он резок и язвителен. Особенно это открывается при описании паломничества в Иерусалим. «Безобразий здесь куда больше, нежели благочестия, — пишет святитель Григорий. — Лучше быть простым отшельником, чем показным паломником». И действительно, нравственное состояние палестинской паствы, долгие годы лишенной епископа, было крайне расстроенным. Поэтому из Святой Земли святитель Григорий вынес тяжелые воспоминания и не одобрял обычая паломничать туда: «В Палестине изобилует грех и всякое нечестие... Зачем стараться делать то, что не приближает к Царствию Небесному? Ведь Господь не заповедовал путешествия в Иерусалим, как доброго дела... если внутренний человек твой полон лукавых помыслов, то хотя бы ты и был на Голгофе, ты столь же далек от Христа, как и тот, кто не исповедовал и начала веры... И напротив, поистине в сердце того, кто имеет Бога, находится и Вифлеем, и Голгофа».