Около года потратил отец Иоанн на путь от своего дома на острове Уналашка до Санкт-Петербурга. Отправив свою жену и уже семерых детей на родину в Иркутск, он приехал в столицу для решения вопросов миссии. Однако ожидаемые ответы затягивались. Прошло полгода, из Иркутска пришло известие о смерти жены. Тяжко поразило его это горе. Митрополит Филарет, утешая миссионера, убеждал принять монашество. Но отец Иоанн согласился на этот шаг лишь после того, как были устроены его дети. Митрополит Филарет сам постриг его в монашество с именем Иннокентий. А через несколько дней состоялось посвящение Иннокентия во епископа Камчатского, Курильского и Алеутского.
Во время управления епархией святитель Иннокентий практически непрерывно путешествовал по ней или морем, или на собаках. Он преодолевал по пять тысяч верст, находясь в пути порой более месяца под открытым небом. Кроме его неустанной деятельности на пользу Церкви, святитель отстаивал и интересы Российского государства. При его содействии окончательно была определена граница, и Амур был присоединен к России. Правительство очень высоко оценило этот труд, предоставив Иннокентию право назвать город, основанный на берегах этой реки, и святитель назвал его Благовещенск — в память Благовещенской церкви
Иркутска, где он начинал свое служение.
Ему было уже более семидесяти лет, когда он был назначен на Московскую кафедру. Несмотря на это, его одиннадцатилетнее служение в сане митрополита Московского носило тот же деятельный характер и оставило заметный след в истории Москвы.
Умирая, святитель Иннокентий просил: «При погребении моем речей не надо, в них много похвал. Бог видит, как мне тяжело, когда меня за что-либо хвалят. Я желал бы, чтобы нигде не упоминалось мое имя, кроме перечней и поминаний.» Скончался святитель Иннокентий в 1879 году.