Сила его бесед и проповедей заключалась в его искренности, сердечности и глубокой убежденности в своих словах. Савонарола проповедовал покаяние, обращение к Богу и прощение грехов. Он любил свою Церковь, но видел ее бедственное нравственное состояние. Он обличал пороки духовенства и считал, что именно они являются главной причиной упадка в Церкви. Особенно доставалось папе Александру VI, которого Иероним призывал переизбрать. Такая деятельность Савонаролы не могла продолжаться долго.
Папа Александр предложил Савонароле кардинальский чин только для того, чтобы он прекратил свои обличения. Савонарола ответил на это: «Если мне и суждено носить красную кардинальскую шляпу, то пусть она будет выкрашена моей собственной кровью». Ни угрозы, ни заманчивые предложения высокопоставленных лиц не могли повлиять на него.
Папа был вне себя от ярости и заявлял открыто: «Этот монах должен умереть, хотя бы он был самим Иоанном Крестителем!» Летом 1497 года папа Александр провозгласил отлучение Иеронима от Церкви. Савонарола в ответ на это сказал: «Несправедливое отлучение не имеет никакой силы. О, Рим, ты болен смертельно. Ты оставил Бога! Христос, Ты будь моим пастырем, моим епископом, моим папой!» Великим постом 1498 года по папскому приказу монастырь Савонаролы подвергся нападению. Иеронима заковали в цепи. Мучительными пытками его хотели заставить признать свою деятельность дьявольской, но это не удалось. После долгих истязаний Савонарола был осужден инквизицией и сожжен вместе с двумя учениками. Чтобы исключить почитание Иеронима местными жителями, пепел после сожжения был брошен в реку. Так закончил свою жизнь Савонарола. Имя его сделалось символом реакции против папского абсолютизма и упадка веры. Память о нем до сих пор сохраняется в Западной Церкви.