Взойдя на Новгородскую кафедру, Макарий показал себя как мудрый архипастырь и талантливый администратор. Он за короткий срок сумел восстановить и наладить епархиальную жизнь, заслужив своей деятельностью любовь новгородцев. Одним из первых начинаний Макария, согласно летописи, была организация миссии среди поморцев. Он принимает активные меры и по распространению христианства на северных окраинах своей епархии. Макарий начинает капитальный ремонт обветшавшего Софийского собора — главной новгородской святыни. Летописное сообщение о благоукрашении Макарием Софийского храма впервые за всю историю летописания так пространно и обстоятельно. Летописец отмечает, что даже у скептически настроенных новгородцев «пропадало всякое недоверие к новому архиерею, когда они видели преобразившийся собор и его труды на благо епархии». Одновременно с ремонтом Софии шло обновление других обветшавших храмов, а также строительство новых. В течение десяти лет в одном только Новгороде было построено свыше 30 церквей. Возводя храмы, Макарий заботился и об их убранстве. При нем достигают своего расцвета мастерские, где изготавливаются предметы церковной утвари и иконы. Другим важным начинанием святителя явилась монастырская реформа. Макарий вводит общежительный устав в большинстве новгородских монастырей. После этой реформы, согласно летописи, стало расти число иноков.
Однако более всего святитель Макарий знаменит своими литературными трудами. Он предпринял попытку собрать воедино все книги, читаемые на Руси. Таким образом появились знаменитые «Великие Че- тьи-минеи» — сборник, включавший большинство произведений духовной литературы Древней Руси. В целом его объем занимает около 30 тысяч листов. Труд этот, начатый в Новгороде, Макарий продолжил и позднее, став в 1542 году митрополитом Московским.